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  兽药GMP
兽药GMP检查验收掌握原则
文章来源:中国兽药原料网    2017-4-1 21:02:18
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一、布局、环境问题
(一)     制剂布局
为保证兽药质量,根据兽药GMP精神及科学、合理、适用经济原则,兽药制剂生产布局应首选不同剂型、不同洁净度要求的生产线分别设置的方式。若因厂房改造或受厂区面积限制难以分别设置生产线,须共用部分空间、设施的,须掌握以下原则,但应考虑运行成本问题。同时应考虑随着兽药行业和GMP水平的不断提升,对共用方式存在着须调整、整改的问题。
1、在不同时生产的情况下最终可灭菌小容量注射液与玻璃瓶装口服液除配液、输液管道、灌装的设施设备及操作间必须单独设置外,其他工序及人、物流通道可共用一套设施和空间,其生产级别就高不就低。同时制定相关的管理制度、清洁、清洗规程,并经验证能够保证避免产生差错、污染的产生,需采取有效的保证措施,验证结果与记录纳入GMP重点检查范围。
    2、大输液生产线应单独设置,不得与其他产品共用同一空间、设施设备。
    3、在不同时生产的情况下中西复方口服液、中药口服液与西药口服液可共用一条生产线,同时制定相关的管理制度、清洁、清洗规程,并经验证能够保证避免产生差错、污染的产生,需采取有效的保证措施,验证结果与记录纳入GMP重点检查范围。
   4、供配制注射液、口服液用中药流浸膏、中药浓缩液的收料口应达到30万洁净级别。
   5、在不同时生产的情况下中药注射液、西药注射液可共用一条生产线,但有特殊气味和色泽难以清洗掉的中药品种除外。同时制定相关的管理制度、清洁、清洗规程,并经验证能够保证避免产生差错、污染的产生,需采取有效的保证措施,验证结果与记录纳入GMP重点检查范围。
   6、在不同时生产的情况下使用不同原料生产西药片剂、颗粒剂、颗粒胶囊剂,除成型间、内包装间外,其他工序可用同一套生产设备和空间。同时制定相关的管理制度、清洁、清洗规程,并经验证能够保证避免产生差错、污染的产生,需采取有效的保证措施,验证结果与记录纳入GMP重点检查范围。
   7、在不同时生产的情况下,西药粉剂、预混剂与中药散剂(除中药散剂粉碎间单独设置外)可用同一套生产设备和空间。同时制定相关的管理制度、清洁、清洗规程,并经验证能够保证避免产生差错、污染的产生,需采取有效的保证措施,验证结果与记录纳入GMP重点检查范围。
   8、在不同时生产的情况下,西药粉剂、预混剂、片剂、颗粒剂除制粒、压片工序的设施设备操作间须单独设置外,其它工序及人、物流通道可用同一套生产设备和空间,洁净级别就高不就低。同时制定相关的管理制度、清洁、清洗规程,并经验证能够保证避免产生差错、污染的产生,需采取有效的保证措施,验证结果与记录纳入GMP重点检查范围。
    9、在不同时生产的情况下,中药散剂与中药丸剂除丸剂成型间外,可用同一套生产设备和空间,洁净级别就高不就低。同时应制定相关的管理制度、清洁、清洗规程,经验证能够保证避免差错、污染的产生,并采取有效的保证措施,验证结果与记录纳入GMP重点检查范围。
10、青霉素类高致敏性兽药的生产环境必须符合《GMP规范》的要求,所有生产工序不得与其他产品有共用、交叉、传输设备相通的现象。即要达到气流、物流、人流三“独立”的要求。
11、在不造成相互影响的原则下,进入厂区和厂区内人、物流分开问题,可
不做强制性要求,但应制定相应管理制度。
12、如注射液品种以注射用水和注射用油为溶媒在同一环境下不同时生产时,除配液罐、输液管道和灌装机外,其它工序可用同一套生产设备和空间。
13、高生物活性(如性激素类)应设置独立的生产线和独立的空气净化系统,排风应经处理后排放。。
14、注射用β-内酰胺类产品的生产应设置相对独立的生产区域,可与青霉素分装共用生产线;非注射用β-内酰胺类产品的可与同剂型的其他产品共用生产线,但应进行清洁验证。
(二)生产环境问题
1、厂区地面状况
厂区地面(非运输通道)经硬化处理或经绿化(绿化面积不限)均可,标准以不裸露土地、不起尘、对生产不构成污染为限。
2、预混剂颗粒及粉剂、预混剂生产环境
目前部分采用全发酵工艺生产抗生素预混剂的厂家,其产品有颗粒、粉末两种性状,大部分颗粒状的产品供出口,该类预混剂颗粒与固体制剂中的颗粒剂(多为水溶性)产品不同,在生产管理和生产环境要求方面前者按预混剂管理要求进行检查。
3、粉散剂、预混剂生产通风系统设施配置问题
可选用中央空调或风机送风未端安装亚高效过滤器和有温湿度调节性能的单体空调等方式,但需经验证符合生产环境要求。
4、蚕用溶液生产环境净化级别要求
蚕用溶液均为外用,在确保产品质量稳定的前提下,可按非无菌兽药一般生产环境要求的条件生产。
5、外用杀虫剂、消毒剂生产环境基本要求
(1)根据不同产品特性,可采用非封闭式生产环境;并应设置有效的排风除尘系统,经验证符合生产环境要求;
(2)物料暴露工序和物料闭口工序应有适当的隔离;
(3)生产车间内表面建筑、设施配置、空间布局、功能间设置能够满足生
产需要;
(4)与其他产品生产不应存在相互干扰的情况,并有适当间距,具体的要求是:
   (a)杀虫剂、消毒剂生产线应分别设独立生产区域;与其他生产车间保持适当距离;
(b)宜设在其他生产车间的下风口位置;
(c)对易燃易爆、刺激性强、腐蚀性强的消毒剂(如固体氯制剂等)生产线应设置独立建筑物;可以开放式。
(d)有完善的有效防止污染环境的设施设备及措施。
(三)清洁、布局
1、洁净工作服和无菌工作服可在30万级以上(包括30万级)区域内洗涤;洁净工作服的整衣应在与使用区域洁净度级别相同的环境内进行;无菌工作服需消毒灭菌,灭菌后的整理需在局部百级环境下进行,整理后的存放应有防止污染的措施。无菌服之外的洁净服可不做强制灭菌要求,但应有干燥设施。
 2、洁净厂房外设置的洗衣环境的洁净级别应符合上款要求,并需增加传递防护设施,并制定安全传递的制度、规程,各项制度执行情况及记录纳入GMP检查范畴。
3、不同洁净级别使用的工作服不得混洗,允许在同一洗衣间内分别洗涤。
4、洁净服、无菌服不得委托专业清洗公司清洗。
5、最终不可灭菌产品的开口工序不得使用一次性纸质无菌工作服。
6.外购无菌服用前必须做消毒灭菌处理。
 7、生物制品接毒、收毒等负压区使用的工作服式样和质地除能够满足生产需要外,还应具有人体防护作用。
8、进入洁净区的人净用水和洁具清洗间及洗衣用水(包括洁净服)可配置饮用水管线供水设施,纯化水和注射水管线供水设施的配置可不做强制要求。
注:人净环节均需按照不同洁净级别分别配置衣柜、鞋柜,不同洁净级别的衣、鞋不得混放或同柜存放。
人进洁净区的走向须采取从低洁净级别向高洁净级别的行走路线,避免人进路线的交叉往返或高、低级别行走路线界定不清。
二、洁净度检测及设置问题
(一)检测状态
按照《兽药GMP规范》要求,目前洁净室洁净级别检测均在非生产状态下进行,包括农业部指定检测单位的洁净度检测、企业日常洁净度监测(尘埃粒子和沉降菌检测),此外,应规定在洁净室的物流量和操作人员数量及人员的行为规范,以保持洁净室符合洁净要求。
洁净级别检测内容应包括各项检测数据是否达到规定指标;净化设施设备性能、参数是否符合规定要求;设施设备配置、安装位置是否符合要求。
(二)空气净化系统现场检查要点
1、国家建筑工程质量监督检验中心出具的有效期内的检测报告;
2、洁净区内压差计的配置及安装是否符合《指南》要求;
3、回风口过滤材料的安装和质地是否符合要求(应选用无纺布,金属铝滤网因阻力过大不宜选用,尼龙滤网因无效不得选用);
4、其他与净化有关设施设备的配置状况;
5、生物制品车间需查看净化设施图纸及机组配置情况及负压区回风问题。其中强毒负压区的回风通道应安装高效过滤器。(应强制规定“生物制品车间强毒负压区不得使用循环风”。)一般区域回风通道应安装粗效过滤器
洁净区(室)技术夹层内的净化设施配置、性能和空调机组性能配置状况是否符合要求由国家建筑工程质量监督检验中心进行检查确认。
(三)洁净级别检测周期问题
由国家建筑工程质量监督检验中心完成的首次洁净级别检测报告有效期一年。一年内净化系统未正常启动的,需由企业自行检查、清洗新风口和高效孔板,清扫粗效过滤器后再行使用,并应制定相应管理规程,做好记录,规程、记录纳入检查范围。
(四)原料药生产洁净级别划分原则
    1、无菌原料药精烘包车间的洗瓶、洗塞(盖)工序在十万级洁净区域内进行操作;干燥灭菌后在万级洁净区域内冷却。其精烘包开口工序需在无菌(百级或万级背景下的局部百级)条件下生产。
2、非无菌原料药精烘包车间需在30万级环境下生产。
    3、法定兽药质量标准规定仅限用于药物饲料添加剂的原料药,其精烘包车间,可按规范符合一般生产区环境要求,但应有除尘净化设施,其他方面参照洁净区管理。
(五)实验室净化设施配置问题
1、实验室净化设施设备性能需经验证,并符合检验环境条件要求,不必规定配置标准。
2、检验设备设施配置应与企业生产的产品检验需要相适应,不必统一规定检验设备的基本配置。
3、无菌室和半无菌室可以共用缓冲通道。
(六)企业对洁净室日常检测内容、要求及设施配置
应有最低要求,内容包括:尘埃粒子、沉降菌检测,并配置必要的尘埃粒子计数器等设备配置。
(七)压差计装置问题
洁净区与非洁净区、洁净级别不同的相邻洁净室(区)的所有人流、物流通道均应装置压差计;相邻的同级别但压差(正负压)不同的也须装置压差计。
(八)生产容器具、清洁用具(洁具)功能间的设置问题
洁净生产区内生产容器具的清洗、存放应尽量设置各自功能间,特别是清洗后需灭菌的容器具的清洗和存放必须分开。其中非最终灭菌无菌产品应在万级区内设无小池和地漏装置的清洁器具存放间,其它除生产以外的功能间应在万级以外环境设置,最终灭菌无菌产品可在万级或十万级环境内设置。
非无菌兽药的洁净生产区,在不影响已清洁容器存放的前提下,可允许容器具清洗、存放在一室。
容器具与洁具的清洗存放须分设功能间,不能共用。
三、工艺用水问题
1、按《指南》要求检查,检查重点是:工艺用水标准;检查项目;取样方法;监测周期;水处理系统贮罐和管道清洗;消毒方法和周期;各项记录等。
2、工艺用水水源采自地下水的必须经处理后符合饮用水的国家标准,定期由当地环保部门等检验合格,并出具结论为“符合饮用水国家标准”的检验报告。
3、非无菌兽药中预混剂、粉剂等固体制剂生产设备、生产器具和包装材料的清洗用水可采用符合饮用水国家标准的水源。
4、生物制品生产、检验用工艺用水必须符合GMP规范要求,具有注射用水制备、储存设施和各项管理制度、措施。
5、纯化水设备选型可不做统一要求,有设施、措施,经验证性能符合要求,其检测指标能够保证水质要求即可。
6、生产用工艺用水必须自制,配置相关制水设备设施;质检室检验用水可以采取自制或外购方式,水质应达到法定质量标准,符合检验需要,并应制定相关管理制度和规程,使用期限,做好记录;
7、与药物直接接触的生产设备、管线及容器具的精洗,其用水标准需与产品工艺用水一致,其中无菌制剂和无菌原料药精制工序须采用注射用水。
8、外用杀虫剂、消毒剂工艺用水,包括生产用水和清洁用水均可采用符合饮用水标准的水源,并应进行验证。生产上有特殊要求的,按生产需要由企业自定。
9最终灭菌产品生产车间10万级及以下区域可设置饮用水设施,主要用于地面、墙壁等环境清洁;与药物直接接触的生产设施设备及容器具需使用纯化水清洗后再用注射用水清洗;万级区不应设置饮用水设施;
非最终灭菌产品开口工序洁净生产区域不应设置饮用水设施。
四、验证
(一)验证文件
包括:验证总计划;验证方案;验证报告;标准操作规程。
1、验证总计划的内容
(1)    验证方针;
(2)    验证的组织机构和职责;
(3)    待验证的方案;
(4)    验证方案和报告的文件格式;
(5)    验证时间表;
(6)    变更控制;
(7)    培训的要求。
其中验证总计划的检查核心是待验证的清单和实施时间计划表。
2、检查要点
(1)检查是否有验证总计划,并查看其内容是否包括上述七个方面。
(2)重点检查验证的事项和实施的时间表计划表,并据此对具体的验证方
案和报告等进行检查。检查要点参照《指南》,其中关键工序必须做验证。
(二)清洁验证
1、清洁验证要达到的目的是:确认清洁方法和程序能够使污染物降低到“可接受”的水平。
2、清洁验证主要内容:必须对所有污染物的残留进行评估。主要包括:上批产品残留物(主药和辅料);清洗液残留物;空气中尘埃粒子;设备用润滑剂;消毒剂;清洗过程中产生的分解产物;微生物污染程度等(在非无菌兽药一般生产环境条件下生产的品种除外)。
3、验证方案:(1)验证的目的;(2)执行人和职责;(3)使用设备的描述;(4)生产结束、清洁开始、清洁结束,生产再开始的时间间隔(要考虑设备在使用后到清洁前放置的最长时间,以及清洁后到再次使用前的最长时间);(5)清洁SOP;(6)监测设备;(7)取样程序、方法和原理;(8)取样位置;(9)连续执行的清洁循环的次数;(10)回收率研究的数据;(11)分析方法(包括检测的限度和定量的限度);(12)可接受标准和确定的理由;(13)QA的参与和领导层的批准。
4、清洁验证记录及报告
  (1)验证记录:必须有完整的清洁操作记录和具体操作者的签名,应该由生产管理人员检查并由QA人员审核。验证记录必须有完整的检测结果的原始数据。
(2)验证报告:必须有结论。结论必须达到:所有的检测结果都符合“可接受”的标准。
5、清洁验证检查要点
(1)验证人员:检查执行验证方案的人员是否具备足够资格和经验,是否经过培训(清洁方法。清洁SOP、检测方法等诸方面的培训)。
(2)取样方法:通常的取样方法是擦拭法和淋洗液取样法,也有使用空白批法的。应检查企业是否将擦拭法和淋洗液取样法结合使用。
   (3)取样程序和取样位置
  简单询问取样程序,了解企业是怎样确定最难清洁位置的。询问和检查取样位置(验证方案应该明确确定取样的具体位置)。
  (4)分析方法
  检查分析方法是否能经过验证,或者有证据说明本方法是恰当适用的。应检查分析方法的重现性或者回收率的一致性。
  (5)限度(即“可接受”标准)的设定
  应检查企业限度的设定依据,企业设备的限度必须能够达到和能证实,必须符合逻辑基础。
(6)限度检查主要指标:
  (A)目测清洁;
  (B)在最终清洁水中药物浓度不得大于10ppm。
(7)校准情况
  校准是调整或排除测量仪器准确度的偏离或变异。检查时应对清洁验证所用检测仪器的校准情况进行检查。
  (8)微生物情况
微生物污染的评估和化学污染的评估同等重要,检查验证数据是否能够说明设备在日常的清洁和储存中不会有微生物繁殖。
(三)、工艺及检测方法验证
工艺验证的目的是:生产工艺的可靠性、重现性、可控性。
工艺验证应在设计确认、安装确认、运行确认的基础上进行。
1. 限度的设定
法定标准;放行标准;验证限度。
注:验证限度应严于企业放行标准;企业放行标准应严于法定标准。
2. 工艺关键控制点的确定原则
工艺关键控制点是对质量有显著影响的点。
3. 固体混合工艺验证检查要点
混合速度和时间的确定依据;装量的合理性(最佳、最大、最低装量);取样方法(取样时间、数量、位置)的确定是否合理;取样标签内容是否符合要求(日期、时间、位置、批号、取样人签名);取样日期和检验日期的核对(应能够及时检验,避免药物分解)。
4. 湿热灭菌验证检查要点
化学和生物指示剂的放置位置(应分布均匀,冷点必须放置);装载方式(各种方式均应验证);灭菌柜的运行确认资料(包括自动控制和监控系统的验证资料);泄漏检查资料。
5. 粉针剂无菌分装验证检查要点
粉针剂无菌分装验证应在空气净化、灭菌、水系统验证的基础上进行,模拟生产3批,每批次应不少于3000瓶,重点检查无菌状况。
6. 分析方法验证检查要点
所用仪器是否经过校验;检验方法操作规程;使用条件过程记录;人员资质情况和培训记录(包括分析方法和使用仪器);分析方法影响因素的评估情况。(此项不属于工艺验证范围,建议删除).
(四)、抗生素生产线发酵等工艺是否按品种验证
不同产品的工艺验证、产品验证等各类验证均需分别做,检查时需查看所有产品文件、记录。
(五)、新建生物制品厂的静态检查工艺验证问题
考虑到生物制品的特殊性(正式投产前尚无法得到生产菌毒种),静态检查可不进行工艺、产品验证,其他检查项目与其他品种相同。
五、生产、质量管理问题
(一)无洁净级别要求生产区参照洁净区管理的具体要求程度问题
无洁净级别要求生产区(粉剂、散剂、预混剂)设施、布局环境等条件要求除无洁净级别,人、物流进入生产区时可做清洁,但不需做消毒灭菌程序,其他应按洁净区管理。
(二)中间产品、中间体和(半成品)概念
1、“中间体”的概念一般是在化学药品的原料药生产中应用。化学药品在化学合成的过程中,在得到成品前几步反应所得的物质,即称为中间体。
在制剂生产中,常用“中间产品”的概念,不应使用“中间体”的概念。中间产品是指:在制成待包装产品之前必须进一步加工的半成品。这种情况在制剂生产中也可用“半成品”的概念。
2、生物制品继续保留半成品概念,执行生物制品规程有关规定执行。
(三)物料、中间产品(半成品)、成品的内控质量标准书写格式
标准内容应包括标准来源、编号、代码及标准的全部内容。兽药质量标准应由“需检测的项目、检测项目的指标和检测方法”三个要素组成。所有兽药标准须采用兽药典格式,其它非药品物料标准可采用GB格式编制。
目前有企业用表格方式标注标准的某些指标、数据来替代正规的质量标准,此做法不符合要求。
(四)稳定性试验及留样观察问题
1、新建厂或新增生产线的兽药产品需按《兽药稳定性试验技术规范》要求,进行稳定性加速实验,根据实验结果初步确定产品有效期,考察重点是产品组方、生产工艺及包装材料对产品质量的影响。正式投产后应按要求继续完成稳定性实验,其效期须达到国家法定兽药质量标准要求。
2、老厂所有兽药产品需安排产品的产品留样,重点考察外观、含量、澄清度等指标,检测间隔的时间应视不同产品的具体情况由企业自行规定,其产品有效期须达到法定兽药质量标准规定要求。
3、生产法定兽药质量标准收载的产品在生产过程中改变了生产工艺、辅
料的,需进行工艺验证,并按稳定性实验技术规范完成有关试验,重点考察工艺改变后对产品有效期的影响。
4、兽药行政保护期内,需按发布的稳定性实验技术规范继续完成有关试验。
(五)尾料问题
1、原料药
生产原料药时,因不够一个最小包装的合格产品,被企业俗称为“尾料”,这样的尾料可并入下批产品的精制工序(也可集中几批尾料合并下批),但应在批生产记录上明确记载。
2、制剂
(1)在生产制剂时,所投的原料药不足下一批制剂投料所需剩余的少量原料药,可与其他批号的原料药合并投料,每批制剂所用同一品种原料不可大于2个批号,并应在批生产记录上记录。
(2)固体制剂产品尾料,是指一批产品不够一个最小包装的剩余半成品。属于公斤级以上大包装粉剂、预混剂的半成品,可将产品混入下一批混合工序,前提是检验合格,其暂存条件符合产品贮存要求,并在投料记录和批生产记录中详细记录。
(3)固体制剂产品(公斤级以上大包装粉剂、预混剂除外)不足一个最小商品包装的,不得使用,应做废弃处理,并做好记录。
(4)液体制剂(注射液、口服溶液等)液体输送管道留存的剩余药液不得使用,应做废弃处理。
(5)注射液澄明度检查不合格的较大批量成品,允许药液做回收处理。但回收的药液必须经重复工艺对药液质量没有影响的,可将产品混入配液工序,并做好记录。
(六)原辅料取样区环境问题
原料药及辅料取样时允许在生产此剂型的车间称量间或无菌分装间(万级背景下的百级)(无菌原料药)环境中进行,也可选择在库房设置的符合生产环境条件的取样区或取样车内完成取样,并制定相关的取样SOP。
(七)质量管理部门培训职责问题
质量管理部门除要负责本部门的兽药GMP培训外,还应协助企业兽药GMP办
公室对企业进行兽药GMP的培训工作,也可由其负责企业兽药GMP的培训工作。
(八)生产设备(所有剂型)基本配置问题
按照《规范》要求,企业的生产设备基本配置和性能需与生产品种、批量、规模相适应,并能够满足产品质量需要,不需对设备配置、性能提出基本配置要求。检查时根据《规范》基本原则,结合企业实际情况作出判断。其中粉散剂、预混剂等混合设备的混合均匀性等指标需符合产品工艺和质量控制的需要。
(九)     生产、检验记录及溯源问题
1、生产记录和批检验记录应对照检查,核对有关数据,如检查2月1日的生产记录,也应同时检查当天的检验记录及物料领用、产品入库等记录;
2、记录内容按规范要求逐一对照检查;
3、每个剂型应追溯到3个月以上不同生产周期,每个剂型至少3批次以上经常生产的产品。如发现问题,则应再增加三个以上批次。
4、批生产记录中附原辅料检验报告或有可溯源的检验单号均可。
(十)     是否应按工作量决定实验人员的配置或委托检验
应按日检验量核定检验人员数量,但至少不得低于4人。其中物料的含量检验项目必须配置相应设备仪器,不宜委托检验。其他检查项目如外购原料药的红外鉴别、动物实验(生物制品除外)可采取委托方式,但被委托方应相对稳定,须具备相应资质、条件并签定委托协议书。被委托方资质证明和委托检验记录包括红外图谱应纳入检查范畴。
(十一)  原料药有关问题
生产原料药的医药中间体及主要物料,因非主要指标不合格,经工艺验证证明对产品质量无不良影响,经企业生产技术主管部门批准可一次性的降级使用。
制剂生产所需原料药贮存期间除水分超指标(经干燥处理能达到标准或折干计算后)外,一般情况下不允许降级或处理使用。但采购的原料药的所有检测指标必须符合法定药品标准。
(十二)  清场合格证是否每个工序分别记录,是否上批、该批的清场合格证都要出现在现场和批生产记录
应按工序分别记录。上批清场记录的副本和本批清场记录的正本都应归入批生产记录。
(十三)微生物限度检查问题
在目前尚未统一要求进行粉剂等固体制剂的微生物限度检查时,该项检查可不列为检查范围,化验室也不要求配置相应的设施设备。
(十四)制剂生产车间半成品(中间品)中控室设置问题
制剂生产车间半成品(中间品)中控室设置不做强制性要求,半成品检验可允许在检验室完成,但需检查检验记录和报告。
(十五)除尘设施配置及标准
目前厂家除尘设施配置标准参差不齐,除尘效果难以保证。宜选用密闭性能较好、自带除尘装置的设备;或将发尘大的设备放置在一个相对封闭的区域,即限制粉尘的扩散范围;在设备产尘部位装置吸尘口。达到“减少发尘,限制发尘和立即捕尘”的效果。
(十六)留样间温湿度控制问题
无特殊贮存条件要求的样品及物料留样间不应涉及温湿度控制问题,样品及物料留样间应与样品贮存条件的要求一致。
(十七)库房温湿度控制问题
无特殊贮存条件要求的产品及物料不应涉及温湿度控制问题,反之必须符合要求,但应符合通风、干燥要求,并应明确通风设施合理标准。
(十八)中间产品检测方法问题
中间产品与成品检测项目相同的也需分别检测,但允许采用不同的检测方法,其中中间产品可由企业自行建立快速检测方法,但必须经过与法定检验方法比对验证,成品检验应采用依据法定质量标准制定的企业质量标准。
(十九)状态标志问题
状态标志应包括设备设施状态、生产状态与生产操作有关的各功能间状态(是否清场等)。
(二十)留样问题
留样范围:成品必须每批留样,其他物料留样由企业自行掌握。
数量:产品重点留样的数量按重点留样工作计划需要量留样。一般留样的产品,留样量每批样品3~5个包装,每个包装量至少为检验用量的3~5倍。每个包装不足检验用量的,应适当增加留样量。大包装的产品或原料药可使用模拟包装留样。
(二十一)供应商质量评估问题
应确定基本要求,包括供应商质量评估制度、规程、资质证明复印件、合同、现场检查报告等。
(二十二)中药制剂受控环节
目前部分中药制剂生产厂将药材粉碎委托其他企业加工,本企业仅进行分包装,使中药散剂生产和质量控制处于失控状态,按照GMP规范原则要求,应从药材或饮片采购环节控制做起。目前国内未实行兽药委托加工政策,因此兽药成品和制剂前工序生产不得采取委托加工的方式,并不应在厂外另设加工点。
中药制剂前处理工序范围按剂型划分。其中散剂、丸剂等固体制剂应包括药材粉碎工序;以有效药物成分加工的制剂应包括提取工序;以浸膏、流浸膏为原料进行制剂加工的,可以采取自制或外购,但外购产品必须符合药用要求、质量可控。
中药粉碎、提取等前处理工序可在厂区内与制剂生产分离的其他区域内设置,若受厂区面积限制,对设在厂区外的前处理车间、设施,需按检查标准,并列入GMP检查范畴。
(二十三)中药前处理洗涤问题
根据清洁卫生需要,确定清洗范围,包括植物根茎类。植物花、叶、茎类药材等不宜清洗的药材可采取其他清洁措施。
(二十四)易燃易爆危险品、毒性药品管理及存放库问题
GMP规范中有关易燃易爆危险品、毒性药品管理条款同样适用于具有该类物质理化性质的检验用试剂、试液,但应纳入实验室管理范畴(包括软件、硬件及人员)。
 易燃易爆等危险品应专库或专柜贮存,其中较大量生产用危险品应设专库,并远离火源、符合阴凉条件。检验用(少量)危险品可设专柜。
(二十五)制剂包材选购、使用问题
1、在保证质量的基础上,无菌分装产品生产用胶塞、铝盖可从符合药品包装材料GMP标准的单位采购已清洗处理好的产品,但必须对所购胶塞的清洁度进行验证3批次,并在用前必须进行灭菌。GMP检查时须查证供应商资质状况及有关材料。
2、大输液生产所用玻璃瓶可经清洗后使用,不强制要求干燥灭菌。
3、小容量注射液不得采用洗灌联动机(无容器烘干工序的)。
4、大容量灭菌注射液包材问题,生产大容量灭菌注射液选用的玻璃瓶,应符合国家食品药品监督管理局发布的钠钙玻璃输液瓶(YBB00032002),胶塞应符合药用氯化丁基橡胶塞(YBB00042002)或药用溴化丁基橡胶塞(YBB00052002)质量标准的要求;其他包装材料须符合药用要求,并经验证。
(二十六)动物实验及委托检验问题
1生物制品企业必须设置实验动物室,其中健康动物饲养(繁殖)区,必须与制品质量检查用动物室(系指制品异常毒性试验、热原试验以及效力试验动物室)各自分开,更要与制品生产区分开。动物饲养管理需符合实验动物管理规定,即:当地省级实验动物管理委员会或中心发放的实验动物等级合格证书和实验动物饲养条件许可证书。同时,实验动物室布局、设施需符合制品检验和生物安全防护的需要。
2、生产生物制品以外产品的企业,可采取建立实验动物室和委托外单位承担动物实验的做法,但被委托单位必须具有相应资质,现场检查时应提供被委托单位的资质证书、委托合同、检测报告。
(二十七)生产管理部门和质量管理机构设置问题
1、主管兽药生产和质量管理的负责人须具有4年以上实际药品生产工作经验。
2、兽药生产和质量管理部门的负责人须具有3年以上实际生产管理或药品检验经验。
3生产车间内称量、配液(混合)、灌封(分装)、灭菌、内包装等直接与原料药或半成品、中间产品、成品接触的操作工以外的人员为辅助性人员。
(二十八)消毒剂原料进口报验问题
消毒剂原料多属化工产品,化工产品进口报验不属兽药管理范畴,不需履行报验手续。
(二十九)生产和检验用化学试剂等检验问题
1、质量检测实验室须具备所有物料、半成品、成品检测用仪器、设备、设施,能够对物料和产品实施有效的质量监控。
2、生物制品生产用化学试剂、化学药品和抗生素药品暂不要求进行质量检测,化学试剂应从有资质和质量保障的生产厂购买,化学药品、抗生素药品应从GMP企业购买。
化学药品制剂生产企业使用的化学试剂(不应低于分析纯级别)暂不要
求进行质量检测。
(三十)关于认证范围问题
产品剂型是确定认证范围的主要参考依据,一般情况下不考虑给药方式,如:某粉剂可同时通过饮水、饲料添加方式给药,但认证范围仅认定粉剂;某溶液剂可同时通过饮水、粘膜给药方式,但认证范围仅认定溶液剂;某注射剂可同时通过注射、口服给药,认证范围认定为注射剂;其生产环境洁净度级别就高不就低。
六、动态、静态检查及复验问题
(一)     动态检查条件
1、已取得生产许可证和产品批准文号的企业;
2、GMP改造后生产活动及设备设施运行3个月以上;
3、有洁净级别要求的,应有国家空调所出具的有效期内(12个月)检测报告;
4、GMP改造后每个剂型至少生产30个批次;原料药及生物制品不少于10个批次;
5、省兽药管理部门出具的预检查验收报告。
(二)     静态检查条件
1、省兽药管理部门预检查验收报告;
2、生产、检验设备、器具完成计量校验;
3、所有生产、检验设备完成验证(不包括生物制品);
4、完成产品工艺验证:每种剂型选择2种以上有代表性(用专一品种的生产线的除外)、企业拟生产的产品,试生产3个批次,每个批次的生产量应不低于每批次生产能力的50%;
5、各工序设备设施管线接通,与药物直接接触的生产设备需完成清洁验证;
6、仓储及其他设施设备配置、安装到位。
(三)复验
1、限期整改复验
(1)动态限期整改3个月后(积累生产检验数据)提出检查申请,安
排检查;
(2)静态限期整改无时间限制,整改完成即可安排检查;
(3)限期整改检查重点是针对与缺陷项目有关的硬件、软件和记录,检查结束时检查组仅对限期整改部分提出检查报告,不再以评价标准逐项进行评议。
2、到期复验
(1)静态期满进行动态复验的,申报单位需提供以下材料:申请报告;预检查申报表;GMP实施情况;GMP实施过程中有修改内容的软件文本等,检查时按照检查程序和评价标准进行逐项评价,形成报告和缺陷项目表等材料。
检查重点是现场环境状况、人员操作、各种记录及软件执行情况等。
(2)动态期满进行复验的,企业需按首次申报要求提供全套GMP材料、预检查申报表和空气洁净度检测报告等。
检查按照标准、程序进行全项检查,作出评价结论。
(四)检查验收类型,通过检查后增加生产品种的监管问题
原料药厂需按品种验收。制剂厂按剂型验收。材料申报应包括所有批准文号的产品生产工艺规程、质量标准等资料。
检查通过后增加品种并需增加生产设备或检验设备的,应由省兽药管理部门负责监管,达到要求的方可批准生产。新修订《条例》生效后,所有产品的批准文号均由农业部核发,包括审核产品的生产、检验设备条件,生产工艺、质量标准等技术材料,但省兽药管理部门仍负有监管的职责。
七、自检报告基本要求
自检报告应包括自检项目内容、检查结果、评价结论、缺陷项目及改进措施、建议,自检必须按照自检工作程序和自检计划进行,并做好各项记录。
                    
 
                                二○○四年九月十三日


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